Les venins et toxines chez les élapidés terrestres

1. Composition chimique

Les enzymes

On retrouve les mêmes enzymes que chez les Vipéridés plus des acétylcholinestérases (sauf pour les mambas), des métallo protéinases qui inhibent la voie alterne du système du complément ainsi que des polypeptides chez les cobras qui bloquent de façon plus spécifique le complément appelés « facteurs des venins de cobras (CVF), (Ménez, 1995).

Le complément intervient dans les réactions inflammatoires non immunes (voies non spécifiques) et immunes (voies spécifiques).

Le rôle des CVF reste insoluble.

Les inhibiteurs d’enzymes

Mis appart les inhibiteurs de protéinases déjà cités, on remarque de façon originale la présence d’inhibiteurs acétylcholinestérases ou fasciculines et d’inhibiteurs de la trypsine telles les dendrotoxines chez le genre Dendroaspis ou mambas (Aubert et al, 1996).

Les neurotrophines

Dans 1g de venin de cobra, on dose jusqu’à 1,5mg de ces protéines dimériques (Ménez, 1995), mais leur action pathogène n’a pas été élucidée par les chercheurs.

Les toxines

Toxines adoptant la conformation PLA2

· On citera entre autres la béta bungarotoxique du genre Bungarus, toxineprésynaptiqueet notexine de Notechis scutatus scutatus qui est à la fois une myotoxine et une toxine présynaptique (Zug et al, 2001).

· Les symptômes nerveux dominent le tableau clinique de l’envenimation par les élapidés et les perturbations de l’hémostase sanguine sont rares (Harvey Pough, 1998).

· On peut retrouver des PLA2 qui inhibent l’agrégation plaquettaire.

Toxines adoptant une architecture à « trois doigts »

Spécifiques aux Élapidés, elles n’ont pas d’activité enzymatique (Ménez, 1993).

· Toxines curarisantes ou post synaptiques : elles provoquent une paralysie flasque des muscles squelettiques à l’origine du syndrome cobraïque.

· Toxines neuronales : chez Bungarus sp, elles se fixent aux récepteurs cholinergiques nicotiniques des ganglions cervicaux du rat qui sont insensibles aux toxines curarisantes (Ménez, 1995). Leur toxicité est méconnue.

· Toxines muscariniques : présente dans le venin des mambas, elles sont agonistes des récepteurs cholinergiques de type muscarinique (sous- types de récepteurs dits M1) que l’on trouve au niveau des muscles lisses et du muscle cardiaque. Elles sont à l’origine du syndrome muscarinique (Aubert et al, 1996).

· Les fasciculines et les dendrotoxines des mambas sont de puissantes neurotoxines qui agissent en synergie sur la jonction neuromusculaire (Ménez 1987).

· Les cardiotoxines de cobras : elles provoquent un arrêt de cœur en systole (Harvey Poughet al, 1998).

· La calciseptine qui bloque de façon spécifique les canaux calcium de type L et la mambine qui est une désintégrine inhibant l’agrégation plaquettaire, ont été détectés chez les mambas.

2. Mécanisme d’action et structures des toxines

Mode d’action et cibles moléculaires

Les toxines présynaptiques

· Leur dose létale (DL 50) varie entre 0,5µg et 1 µg pour une souris de 20g. Dans le cas de la béta-bungarotoxine qui est de loin la neurotoxine la plus étudiée, leur DL 50 est de 0,3µg (Ménez, 1995).

· Elles ont pour cibles les canaux potassium sensibles au voltage avec lesquelles elles se lient de façon spécifique. De façon directe ou indirecte elles bloquent le phénomène d’exocytose des vésicules présynaptiques et donc la transmission de l’influx nerveux eu niveau de la jonction neuro-musculaire des muscles squelettiques (Ménez, 1987).

Les toxines post synaptiques dites curarisantes

· Elles se fixent aux récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine sur la face post-synaptique de la jonction neuro-musculaire et empêchent la fixation de l’ACTH libérée par le nerf sur ce récepteur : l’ouverture de ce dernier ne se réalisant pas, aucun potentiel d’action ne se propage le long de la fibre musculaire. Cela aboutit à une à une paralysie flasque des muscles squelettiques dont le diaphragme, et par conséquent à l’asphyxie (Chippaux, 1995).

· Leur dose létale est de 1 à 4 µg par souris et on sait que la mangouste et certains serpents sont insensibles à ces toxines du fait de la mutation probable de leurs récepteurs nicotiniques (Ménez, 1995).

Les dendrotoxines

· En synergie avec les fasciculines, elles ont pour cibles les canaux potassium des terminaisons nerveuses et provoquent la libération massive des neuromédiateurs (ACTH).

· Cela déclenche des myoclonies incessantes et incoordonnées chez la proie aussitôt suivies d’une paralysie musculaire flasque (Aubert et al, 1996).

Les cardiotoxines des cobras

· Plusieurs hypothèses sont en cours d’étude quand à leurs cibles moléculaires : on pense notamment aux phospholipides membranaires même si les cardiotoxines n’ont pas d’activité PLA2, à à une protéine réceptrice ou encore à des canaux spécifiques du calcium.

· On sait juste qu’elles dépolarisent les membranes de nombreuses cellules excitables et que ce sont de puissantes cytotoxines qui sont responsables des ulcères cornéens provoqués par les cobras cracheurs.

· Elles provoquent un arrêt du cœur en systole.

· Les autres toxines citées dans la composition chimique du venin des Élapidés terrestres ne sont pas suffisamment connus pour proposer une pathogénie cohérente.

2. Architectures moléculaires des toxines

Les toxines à activité PLA2

· Comme déjà signalé dans le cas des Vipéridés, l’association du module PLA2 de base avec d’autres molécules augmente la toxicité.

· C’est le cas des toxines présynaptiques. Ainsi le module de base de la béta-bungarotoxine dont la dose létale est de 0,3µg par souris, est reliée par un pont disulfure à une protéine de 59 acides aminés tandis que le module de la taipoxine (Oxyuranus scutellatus scutellatus) est uni de façon non covalente à 2 sous- unités PLA2 et que sa dose létale est de 0,04 µg par suris (Ménez, 1995).

· Il est à remarquer également que 2 activités distinctes ont portées par des acides aminés au sein d’un même module de base PLA2.C’est le cas de la notexine qui est à la fois une myotoxine et une toxine présynaptique (Ménez, 1987).

· Exceptée la nigexine qui est une cytotoxine présente dans le venin des cobras cracheurs, l’activité enzymatique des PLA2 est indissociable de leur activité toxique (Ménez, 1995).

· L’architecture des PLA2 des Élapidés est identique à celles des PLA2 pancréatiques des mammifères tandis que dans le cas des Vipéridés, on a une structure analogue aux PLA2 extra-cellulaires des mammifères (Ménez, 1993).

Les toxines dites à « trois doigts »

· Dépourvues d’activité enzymatique, on apparente leur architecture à celles des toxines curarisantes qui sont dites « courtes » dans le cas des fasciculines, des toxines muscariniques et des cardiotoxines car elles comptent 60-62 acides aminés et 4 ponts disulfure contre 66-74 acides aminés et 5 ponts disulfure pour celles dites « longues » comme les toxines neuronales (Ménez, 1993).

· Au sein des toxines curarisantes qui peuvent être « courtes » comme « longues », on sait distinguer les acides aminés qui portent la fonction curarisante de ceux qui assurent la cohésion moléculaire (Ménez, 1993).

Repliement tridimensionnel d'une architecture dite à « trois doigts »

L'étude des toxines met en évidence d'une part que la fonction digestive est assurée en grande partie avant l'ingestion des proies et d'autre part que leur structure moléculaire et leur rôle pathogène sont loins d'être totalement cernés, malgré des moyens performants comme la cristallographie ou la résonance magnétique nucléaire.